17. SGLT-2 remmers plastablet of glucose verlager?

SGLT-2 remmers

S(odium) GL(ucose) Transporter-2 remmers stammen af van Phloretine, een stof die voorkomt in de bast van appelbomen en in de Prunus armeniaca (Manchurian Apricot). In proefdieren bleek Phloretine het transport van glucose te remmen. Dit gebeurde in de darm en in de nieren van proefdieren, Phloretine remt zowel SGLT-1 als SGLT-2. Het bleek daarnaast ook diurese te veroorzaken. In muizen die een dieet kregen dat heel rijk was aan vetten bleek het gewichtstoename te remmen en metabole controle te verbeteren. Kortom, dit was een heel mooi middel om uit te testen bij diabetes type 2.

SGLT-1 komt voor in de nieren en in de darmen van mensen. Het zorgt ervoor dat er glucose wordt opgenomen samen met 2 Natrium ionen. SGLT-1 heeft een hoge affiniteit voor glucose, maar een lage capaciteit om glucose te transporteren. In de nier bevindt de SGLT-1 transporter zich na de SGLT-2 transporter. De glucose in het bloed wordt door de nier gefilterd en verschijnt dan in de voorurine. De nier zorgt ervoor dat alle stoffen waar het lichaam zuinig op moet zijn worden gereabsorbeerd uit die voorurine. Glucose is een van die stoffen waar het lichaam zuinig op is en dat wordt dan ook terug geresorbeerd, tot wel 100%. Bij een glucose spiegel van hoger dan 11 mmol/L kan de nier niet alle glucose meer terug absorberen en dan wordt de glucose uitgescheiden in de urine. Vandaar de naam diabetes mellitus, wat letterlijk “honingzoete doorstroom” betekent, hetgeen natuurlijk slaat op de glucose in de urine.

SGLT’s bevinden zich in de proximale tubuli van de nier. SGLT-2 heeft een mindere affiniteit voor glucose, maar een veel hogere capaciteit. Het is dan ook logisch dat de SGLT-2 transporter zich dichter bij het “filter” ofwel de glomerulus bevindt dan SGLT-1, omdat er vlak na dit filter veel meer glucose aanwezig is en er een hoge capaciteit noodzakelijk is. Als er veel glucose is gereabsorbeerd (samen met 1 Natrium ion), dan daalt de glucose concentratie in de urine en komt SGLT-1 in actie met zijn hoge affiniteit voor glucose. Verderop in de nier worden nog andere stoffen terug geabsorbeerd, waaronder Natrium, magnesium, Calcium en Chloride, Bicarbonaat, en veel andere ionen. Uit phloretine zijn uiteindelijk de gliflozines, ofwel de SGLT-2 remmers ontwikkeld. Deze heten gliflozines of flozines, omdat hun namen eindigen met “gliflozine”. De SGLT-2 remmers zijn voor het eerst toegelaten door de FDA in 2013.

In eerste instantie werd er wat minachtend gedaan over SGLT-2 remmers, het was een “stofje waardoor je meer suiker ging uitplassen”, maar uit onderzoek bleek dat dit wel degelijk een belangrijke nieuwe klasse van geneesmiddelen zou worden in de strijd tegen diabetes type 2 en zo zou later ook blijken als therapie bij hartfalen. Er zijn in Nederland 4 verschillende SGLT-2 remmers geregistreerd, maar er zijn wereldwijd veel meer SGLT-2 remmers. In nederland kennen we:

Empagliflozine

Canagliflozine

Dapagliflozine

Ertugliflozine

Er zijn ook combinaties met metformine en een combinatie met sitagliptine (een DPP-4 remmer) op de markt.

Werking van SGLT-2 remmers

SGLT-2 remmers, remmen, zoals hun naam al aangeeft, de transporten voor Glucose en Natrium in de proximale tubuli van de nier. Doordat ze SGLT-2 remmen, remmen ze niet alleen de reabsorptie van glucose, maar ook die van Natrium. Hierdoor stijgen de spiegels van glucose en van natrium in de urine en plas je uiteindelijk glucose uit (zo’n 70-80 gram per dag, dit is ongeveer de helft van alle glucose die per dag gefiltreerd wordt door de nier). Hierdoor dalen de glucose spiegels in het bloed. Het vetweefsel in T2D is erg ongevoelig voor insuline, door een gebrek aan glucose schakelen de vetcellen (vetweefsel) over op een andere energiebron, te weten vet zelf om ATP aan te maken. Hierdoor neemt de lipolyse (vetafbraak) toe en neemt de spiegel van vetzuren in het bloed toe. Deze vetzuren worden in de lever verder afgebroken (onderandere in ketonlichamen). De gevoeligheid voor insuline neemt toe door verdere vetafbraak. tevens gaat het uitscheiden van glucose en de verhoogde vetafbraak gepaard met een daling in het lichaamsgewicht van ongeveer 2,5-3 kg gemiddeld.
Doordat er minder natrium wordt gereabsorbeerd, ontstaat er een verhoogde natrium uitscheiding in de nier, dit gaat gepaard met water en daardoor daalt de bloeddruk bij het gebruik van SGLT-2 remmers. De bloeddrukdaling is zo’n 5-6 mm Hg in systolische en 1-2 mm Hg diastolische bloeddruk. Het HbA1C daalt gemiddeld met 6-11 mmol/mol bij gebruik van een SGLT-2 remmer.
Een van de belangrijkste effecten van de SGLT-2 remmers is de daling van de druk op de glomerulus (het filter van de nier), door de daling van die druk daalt ook de nierfunctie met 4-5 ml/min in het begin van de therapie. Hierdoor neemt de kans op uitscheiding van eiwitten (albuminurie) af. Deze werking is essentieel voor de positieve effecten van SGLT-2 remmers op het behoud van de nierfunctie op lange termijn bij het gebruik van SGLT-2 remmers. SGLT-2 remmers bleken meer te zijn dan een stofje waarvan je suiker gaat uitplassen.
Om goed te begrijpen hoe SGLT-2 remmers werken, is het belangrijk om te weten wat er in de nier gebeurt bij een hoge glucose spiegel. Omdat er zoveel glucose wordt gefiltreerd door de nier, vanwege de hoge glucose spiegel, zal er ook veel glucose worden terug geabsorbeerd. Aangezien dit samen met Natrium gebeurd, daalt de Natrium concentratie in de voorurine. De natrium concentratie in de urine heeft een signalerende functie verderop in de nier, dit wordt het Juxta Glomerulaire Apparaat (JGA) genoemd. Ter hoogte van dit JGA bevinden zich cellen die de natrium concentratie signaleren. Is de concentratie laag, dan geven ze een signaal naar de afferente arteriole (AA), dit is het aanvoerende bloedvat vlak voor de glomerulus (het filter) van de nier. Dit signaal zorgt ervoor dat de diameter van de AA toeneemt, hierdoor stroomt er meer bloed door de glomerulus (filter) en neemt de filtratiedruk toe. Bij diabetes kan die druk zover toenemen, dat er sprake is van hyperfiltratie. Die verhoogde druk als gevolg van hyperfiltratie kan tot schade leiden in de nier.
Een SGLT-2 remmer zorgt dat er minder glucose en dus ook minder natrium wordt gereabsorbeerd in de nier, waardoor de natrium concentratie in de voorurine stijgt (glucose en natrium worden immers samen gereabsorbeerd). Hierdoor zal er ter hoogte van het JGA een hogere concentratie van natrium aanwezig zijn. Hierdoor ontstaat het signaal aan de AA om de diameter te verkleinen en hierdoor daalt de druk in de glomerulus (filter). Hierdoor neemt de hyperfiltratie en neemt het risico op schade aan de nier ook af. Een verduidelijking hiervan ziet u in figuur 1 die is overgenomen uit referentie 1.
Op YouTube een verdere uitleg van hoe de SGLT-2 remmers werken in de nieren en hoe ze de nierfunctie beïnvloeden.
Ook hier geldt: het klinkt allemaal mooi, maar werkt het in de praktijk ook?

 

Effectiviteit SGLT-2 remmers

Diverse onderzoeken hebben aangetoond dat SGLT-2 remmers de sterfte als gevolg van hart- en vaatziekten verminderen en ook dat ze een vermindering geven op nierfunctieverlies en terminaal nierfalen. Met name mensen die een hoog risico lopen op hart- en vaatziekten hebben meer profijt van het gebruik van SGLT-2 remmers. In een recente meta-analyse die gepubliceerd is in het British Medical Journal (BMJ) waarin de data van 764 onderzoeken onder 421.346 patiënten die een SGLT-2 remmer of een GLP-1 agonist gebruikten bleek dat SGLT-2 remmers en GLP-1 agonisten ongeveer even effectief zijn in het verminderen van sterfte door hart- en vaatziekten (HVZ), maar dat er een paar verschillen waren.
Zo werd er van SGLT-2 remmers aangetoond dat ze sterfte (all cause mortality) en ziekenhuisopname door hartfalen sterker verminderen dan GLP-1 agonisten. Van GLP-1 agonisten is weer aangetoond dat ze de kans op beroerte weer sterker verlagen dan van SGLT-2 remmers. Beide middelen verlagen de sterfte (all cause mortality), sterfte door HVZ, niet fataal hartinfarct en nierfalen.
Interessant is het feit dat SGLT-2 remmers inmiddels ook hebben bewezen dat ze effectief zijn in mensen met hartfalen die geen diabetes hebben.

Bijwerkingen van SGLT-2 remmers

Er zijn geen aanwijzingen dat SGLT-2 remmers hypoglykemie veroorzaken. Omdat SGLT-2 remmers de hoeveelheid vrije vetzuren en ketonlichamen in het bloed verhogen, was er zorgen dat deze middelen diabetische keto acidose (DKA) kunnen veroorzaken. Uit de meta analyse werd geconcludeerd dat het risico op DKA waarschijnlijk niet verhoogd was. Het risico op deze bijwerking kan sowieso verlaagd worden door tijdens ziekte (koorts, braken of diarree) de SGLT-2 remmer tijdelijk niet in te nemen. Doe dit altijd in overleg met uw apotheker en / of huisarts. Verder komen er vaker genitale schimmelinfecties voor bij het gebruik van SGLT-2 remmers. Dat is logisch, omdat er meer glucose in de urine zit. Glucose is goede brandstof voor schimmels die zich op de huid bevinden. Schimmelinfecties komen zowel bij mannen als bij vrouwen voor en zijn te voorkomen door na het plassen goede hygienische maatregelen te nemen (resterende urine wegspoelen / wegvegen, zodat de hoeveelheid glucose die op de huid achterblijft minimaal is).

Wat kunt u zelf doen

Ik blijf het herhalen, maar meer bewegen, gezond eten, matigen met alcohol en stoppen met roken zijn de allerbeste maatregelen die u kunt nemen om diabetes om te keren. Ga wandelen, ga fietsen, doe lopend de boodschappen of ga sporten. Probeer als het moeilijk lukt samen met iemand te gaan bewegen, dan heeft u een stok achter de deur. Maak bewegen leuk, want dat is het namelijk. Begin langzaam met een lange termijn in gedachten. Elke meter meer die u wandelt is er eentje, elke keer als u opstaat om wat te pakken is er eentje elke meter die u fietst of loopt naar de supermarkt is er eentje. Parkeer uw auto expres een paar straten verderop, dan loopt u gelijk weer een stukje.
Over gezonde voeding bij diabetes kunt u meer informatie vinden op de website van het diabetesfonds: https://www.diabetesfonds.nl/over-diabetes/eten-met-diabetes
Informatie over stoppen met roken en ondersteunig hiervoor vind u op https://www.ikstopnu.nl/ of op https://www.thuisarts.nl/stoppen-met-roken.

Geraadpleegde literatuur

1. DeFronzo RA, Norton L, Abdul-Ghani M. Renal, metabolic and cardiovascular considerations of SGLT2 inhibition. Nature reviews Nephrology. 2017 Jan;13(1):11–26.
2. Verma S, McMurray JJV. SGLT2 inhibitors and mechanisms of cardiovascular benefit: a state-of-the-art review. Diabetologia [Internet]. 2018 Aug 23;61(10):1–10. Available from: https://link.springer.com/content/pdf/10.1007%2Fs00125-018-4670-7.pdf
3. Palmer SC, Tendal B, Mustafa RA, Vandvik PO, Li S, Hao Q, et al. Sodium-glucose cotransporter protein-2 (SGLT-2) inhibitors and glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists for type 2 diabetes: systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. Bmj. 2021;372:m4573.